Houve mais de 48.000 transplantes de órgãos nos Estados Unidos no ano passado. Hoje são procedimentos comuns, mas a prática era considerada experimental há apenas meio século.
Até poucos anos atrás, os transplantes quase sempre envolviam órgãos humanos. Agora, experimentos iniciais em xenotransplante — transplante de órgãos de animais em humanos — estão criando possíveis caminhos para salvar vidas.
Os animais são a resposta?
O xenotransplante, a prática de transplantar órgãos entre espécies, é um conceito que existe há centenas de anos.
No início do século XX, o médico Mathieu Jaboulay transformou a ideia em ação com uma das primeiras tentativas bem documentadas de fazer um órgão animal funcionar em um humano. Em 1906, em Lyon, França, Jaboulay conectou um rim de porco ao cotovelo de uma mulher de 48 anos, escolhendo esse local por ser de fácil acesso.
O sangue circulou pelo rim, e o órgão produziu urina, algo que mesmo algumas doações humanas nesse período não conseguiam fazer, mostram os estudos. O rim do porco falhou rapidamente, e a paciente morreu logo depois devido a uma infecção.
“A falta de acesso imediato a órgãos humanos sempre foi uma espécie de santo graal, ter algo em reserva que não exigisse que um humano morresse para que outro pudesse viver”, disse Jeffrey Stern, membro sênior da equipe de xenotransplante do NYU Langone Transplant Institute. “Obviamente, animais como essa fonte são uma versão ideal disso.”
O primeiro transplante humano bem-sucedido
Em 1954, o primeiro transplante bem-sucedido de órgão humano do mundo foi realizado pelo médico Joseph E. Murray no que hoje é chamado de Brigham and Women”s Hospital em Boston.
Murray retirou um rim de Ronald Herrick, de 22 anos, e o transplantou em Richard Herrick, seu irmão gêmeo. Por serem idênticos, o sistema imunológico de Richard reconheceu o novo órgão como próprio, o que impediu a rejeição do órgão estranho. Richard Herrick viveu mais oito anos, e seu irmão doador não teve efeitos colaterais prejudiciais.
“Acho que isso realmente fez o campo avançar”, disse o médico Stefan Tullius, chefe da Divisão de Cirurgia de Transplante do Brigham and Women”s Hospital. “O que isso mostrou é que se você tem a combinação e relação certas entre doador e receptor, então você pode realmente transplantar um órgão e isso vai funcionar”, acrescentou Tullius.
Como medicamentos imunossupressores ainda não estavam disponíveis, os experimentos de transplante pareciam funcionar apenas com gêmeos cujos sistemas imunológicos reconheciam o órgão estranho como próprio. “Você ainda enfrentava todos esses problemas com o sistema imunológico pelos 30 anos seguintes”, disse Stern, que também é professor assistente no Departamento de Cirurgia da NYU Grossman School of Medicine. “Nem todos têm um gêmeo idêntico.”
Mais doadores
Na década de 1960, Murray demonstrou em vários experimentos com cães que um transplante de órgão seria mais bem-sucedido se o receptor recebesse medicamentos para suprimir o sistema imunológico após o procedimento, para diminuir as chances de rejeição.
Em abril de 1962, em uma primeira mundial que se baseou no que ele aprendeu com esses experimentos, Murphy transplantou um rim de um doador falecido em um humano não relacionado que foi tratado com um imunossupressor chamado azatioprina.
O paciente sobreviveu mais de um ano, e o tempo de sobrevida aumentou ainda mais quando os médicos descobriram que um imunossupressor funcionava melhor se administrado junto com o esteroide prednisona.
Em junho de 1963, um dos pesquisadores de Murray, o cirurgião belga Guy Alexandre, realizou a primeira operação de transplante de um doador com morte cerebral, um procedimento controverso na época. Alexandre estava procurando um rim para um paciente com insuficiência renal quando uma mulher que havia sofrido um acidente de carro foi levada ao seu Hospital Saint-Pierre em Bruxelas. Seu coração estava batendo, mas ela não mostrava atividade cerebral.
Sabendo que os órgãos perdiam viabilidade assim que o coração do paciente parava, Alexandre obteve permissão de seu chefe de departamento para transplantar o rim da mulher em seu paciente com insuficiência renal. O receptor viveu mais 87 dias.
Nos anos seguintes, Alexandre secretamente realizou outros transplantes renais usando doadores com morte cerebral para verificar se tal abordagem aumentaria o tempo de sobrevida em comparação com transplantes de doadores cujos corações haviam parado. Ele revelou as experiências em uma conferência médica alguns anos depois, com reações mistas.
Foi apenas em 1968 que um comitê da Escola de Medicina de Harvard publicou sua recomendação de que a perda irreversível da função cerebral – anteriormente chamada de “coma irreversível” – seria um novo critério para a morte. Depois disso, transplantes envolvendo doadores com morte cerebral se tornaram mais comuns, expandindo vastamente o pool de órgãos disponíveis. “Desenvolver a definição de morte cerebral como alternativa à morte cardíaca – ou seja, a interrupção da circulação – foi enorme, pois permitiu a captação de órgãos”, disse Tullius.
Tentativa e erro
Os médicos transplantadores começaram a experimentar com rins porque os humanos têm dois e podem sobreviver com apenas um. Os pacientes também tinham a opção da diálise se o transplante falhasse. Mas quanto mais os médicos aprendiam, mais confiantes ficavam de que poderiam transplantar outros órgãos.
No final dos anos 1960, eles começaram a experimentar com fígados e pâncreas, e em 1967, o cirurgião sul-africano Christiaan Barnard, do Hospital Groote Schuur na Cidade do Cabo, realizou o primeiro transplante de coração. Ele transplantou o coração de um jovem de 25 anos em um merceeiro de 53 anos que estava morrendo de doença cardíaca crônica.
O merceeiro morreu 18 dias depois devido a uma infecção pulmonar, mas o coração continuou batendo até sua morte. O segundo paciente de transplante cardíaco de Barnard viveu quase 19 meses. Seus quinto e sexto pacientes viveram por quase 13 e 24 anos, respectivamente.
Na década de 1990, imunossupressores como ciclosporina e tacrolimus abriram novas possibilidades para transplantes de múltiplos tecidos. Em 1998, Jean-Michel Dubernard realizou o primeiro transplante cirúrgico de mão em Lyon, França. Em 2005, ele e Bernard Devauchelle realizaram o primeiro transplante parcial de face para Isabelle Dinoire, uma mulher que perdeu parte do rosto em um ataque de cachorro. Em 2010, uma equipe espanhola liderada pelo médico Juan Barret realizou o primeiro transplante total de face.
“Houve os primeiros 30 anos de transplante em que tudo era meio que experimental, certo?” disse Stern. “Não era um empreendimento comum como o que fazemos atualmente, e foi muito de tentativa e erro e sobrevivência, e todo o campo do transplante, eu acho, era muito tênue nisso. Foi a adaptação e invenção de novas tecnologias que permitiram que o transplante se tornasse comum.”
Bebê Fae
Em 1984, o médico Leonard Bailey tentou salvar a vida de Stephanie Fae Beauclair na Universidade Loma Linda na Califórnia. A criança, que ficou conhecida como “Baby Fae”, nasceu com uma condição cardíaca fatal, e Bailey, que vinha experimentando com transplantes entre espécies em animais, obteve permissão para transplantar um coração de babuíno. Stephanie viveu apenas mais 21 dias, mas o caso gerou mais conscientização sobre a necessidade de doações de órgãos infantis e a possibilidade de transplante entre espécies.
Eventualmente, os cientistas decidiram que os primatas, embora evolutivamente os parentes mais próximos dos humanos, não eram os melhores doadores de órgãos. “Os primatas se mostraram muito pequenos, muito caros e muito controversos”, disse o especialista em ética médica Art Caplan, que trabalha com casos de transplante na NYU.
Também havia preocupação com infecções. Primatas não humanos podem carregar uma variedade de patógenos que não são prejudiciais para eles, mas que podem causar doenças em humanos, incluindo o vírus Marburg e HIV.
Eventualmente, os cientistas perceberam que os porcos seriam uma opção melhor: são anatomicamente similares aos humanos, se reproduzem rapidamente e havia um risco reduzido de doença zoonótica.
Tecnologia vencedora do Nobel
A pesquisa em xenotransplante ficou estagnada até o desenvolvimento da ferramenta de edição genética CRISPR no início dos anos 2000.
Esta tecnologia vencedora do Nobel deu aos cientistas a capacidade de editar o genoma suíno para torná-lo mais compatível com o humano, incluindo a eliminação de sequências-chave no DNA suíno que resultariam em rejeição quase automática de órgãos em pessoas. Combinando isso com técnicas de clonagem, os cientistas tiveram a chance de manter uma genética consistente e produzir doadores suínos universais.
“A clonagem e a aplicação do CRISPR, tendo a oportunidade de edição genética, está realmente permitindo não apenas o transplante, mas também é relevante para outras áreas da medicina”, disse Tullius. “Eu colocaria isso na categoria revolucionária”.
Um passo mais perto
Órgãos de porcos haviam sido transplantados em primatas não humanos, mas o verdadeiro teste veio em setembro de 2021, quando um rim de porco geneticamente modificado foi transplantado para um paciente com morte cerebral no NYU Langone.
O rim foi conectado aos vasos sanguíneos na parte superior da perna do receptor, fora do abdômen, por 54 horas, enquanto os médicos estudavam seu funcionamento. O órgão pareceu funcionar tão bem quanto um transplante de rim humano, e os médicos não viram sinais de rejeição.
“Aprendemos mais com isso do que com qualquer outra coisa que fizemos”, disse Robert Montgomery, um dos cirurgiões que realizou o procedimento, ao correspondente médico-chefe da CNN, Sanjay Gupta. “Foi realmente a base de como conseguimos descobrir como tratar a rejeição em nossos pacientes vivos”.
“A família graciosamente aprovou a doação do corpo de seu ente querido para este procedimento. Essa extraordinária generosidade abriu caminho para este grande passo adiante na criação de um fornecimento sustentável de órgãos que salvam vidas e, esperançosamente, acabando com o paradigma atual de que alguém precisa morrer para que alguém viva”, disse Montgomery em um comunicado à imprensa na época.
Fazendo história
Em 7 de janeiro de 2022, cirurgiões da Escola de Medicina da Universidade de Maryland realizaram o primeiro xenotransplante em uma pessoa viva.
David Bennett, 57 anos, não conseguia andar e dependia de um pulmão artificial e máquina de bypass cardíaco para sobreviver. Ele estava muito doente para se qualificar para um coração humano, mas pôde se submeter ao procedimento experimental através da via de uso compassivo da FDA, que permite que pacientes sem outras alternativas tentem tratamentos experimentais. Ele viveu mais dois meses, tendo a chance de passar mais tempo com sua família e assistir ao Super Bowl.
“Como em qualquer cirurgia de transplante pioneira no mundo, esta levou a insights valiosos que esperamos que informem os cirurgiões de transplante para melhorar os resultados e potencialmente fornecer benefícios que salvam vidas para futuros pacientes”, disse seu cirurgião, Bartley Griffith.
Bennett foi o primeiro de um pequeno grupo de pacientes de xenotransplante por uso compassivo. Mas à medida que os pesquisadores se aproximam dos ensaios clínicos, esperam ter uma melhor compreensão de quão bem-sucedidos os órgãos podem ser em circunstâncias mais típicas.
“A promessa do xenotransplante é a promessa de esperança para nossos pacientes. Uma esperança para o futuro que por muito tempo foi incerta. É esperança transformada em possibilidade transformada em realidade. Nossos pacientes podem sonhar novamente com formaturas, casamentos… sobre a vida. A esperança não deveria ter que ser racionada”, disse a Dra. Jayme Locke, professora de cirurgia no NYU Langone.
Órgãos personalizados
“Múltiplas tentativas” é como o geneticista David Ayares descreve a abordagem da United Therapeutics para o futuro dos transplantes de órgãos. Neste verão, a empresa embarcará no primeiro ensaio clínico de xenotransplantação aprovado pelo FDA.
“Então, em vez de transplantes compassivos isolados que foram muito valiosos para aprender como otimizar e estender a sobrevida desses pacientes, agora podemos partir para um ensaio multicêntrico”, disse Ayares, presidente e diretor científico da Revivicor, uma subsidiária da United Therapeutics, a Gupta.
Mas isso ainda não será suficiente para resolver completamente a escassez de órgãos, então a United Therapeutics e outros na comunidade de transplantes continuam pensando mais adiante no futuro.
“Acho que a próxima coisa que vamos fazer é…criar órgãos personalizados onde não precisaremos usar nenhuma imunossupressão”, disse Montgomery sobre suas expectativas para o futuro. Isso poderia significar usar o órgão de um porco como estrutura onde cientistas poderiam semear células-tronco humanas, ou até mesmo imprimir órgãos em 3D. “Então você tem um órgão personalizado para aquela pessoa quando ela precisar”, disse Montgomery.